BPCO
La bronco-pneumopatia cronica ostruttiva è un’affezione cronica polmonare caratterizzata da una ostruzione bronchiale, con limitazione del flusso aereo per niente o solo parzialmente reversibile, lentamente progressiva, causata da un’infiammazione cronica delle vie aeree e del parenchima (1)
RIACUTIZZAZIONE DI BPCO (2)
Definizione
La riacutizzazione di BPCO è definita come “un prolungato peggioramento delle condizioni del paziente rispetto allo stato stabile ed oltre le normali variazioni giornaliere, che insorge acutamente e richiede una modificazione del trattamento in un paziente affetto da BPCO”. In più della metà dei casi, si ritiene che la causa di riacutizzazione sia rappresentata da un’infezione dell’albero tracheo-bronchiale di cui un terzo di queste virali, e dall’inquinamento ma in circa 1/3 dei casi non è identificabile la causa. Patologie che possono simulare una riacutizzazione e talvolta complicarla comprendono la polmonite, lo scompenso cardiaco congestizio, il pneumotorace, i versamenti pleurici, l’embolia polmonare e le aritmie cardiache. I pazienti fumatori presentano un maggior numero di riacutizzazioni rispetto ai non fumatori, e la cessazione del fumo riduce il numero di questi eventi di circa un terzo (3).
Criteri diagnostici
Secondo le linee guida GOLD (2), si definisce la riacutizzazione come “un evento, nella storia naturale della malattia, caratterizzato da un cambiamento nei sintomi di base del paziente, cioè dispnea, tosse e/o espettorazione, oltre le normali variazioni giornaliere, ad esordio acuto, che può giustificare una modificazione della regolare terapia di base del paziente”.
Per la programmazione di un corretto trattamento è di importanza cruciale conoscere se un’affezione acuta dell’apparato respiratorio si instauri su un soggetto privo di una condizione ostruttiva precedente piuttosto che su un paziente già portatore di una patologia ostruttiva cronica già inquadrata con esami funzionali.(4) In condizioni ideali, il medico, e il MMG in particolare, dovrebbe trovarsi di fronte ad un paziente noto, di cui possiede una scheda clinica aggiornata, nella quale è riportata la diagnosi corretta di malattia polmonare cronica ostruttiva, la sintomatologia prevalente, la correlazione con la diagnosi spirometrica e la relativa classificazione per stadio di gravità.(5-6 ) Il medico dovrebbe anche essere in grado di valutare l’evoluzione della malattia in termini di scadimento della funzione respiratoria. Capire quali sono pertanto, nella pratica quotidiana, gli elementi che devono far sospettare la presenza di una riacutizzazione e qual è il loro valore relativo. Il paziente si presenta abitualmente al medico per la comparsa di segni e/o sintomi nuovi o per l’aggravamento di segni e/o sintomi preesistenti, comunque comparsi acutamente. Queste manifestazioni sono generalmente costituite dai seguenti sintomi (7)
- aumento della tosse;
- aumento di volume dell’espettorato;
- purulenza espettorato;
- viraggio dell’espettorato;
- aumento della dispnea;
- febbre ≥ 37°;
- edemi periferici;
- aumento frequenza respiratoria;
- aumento entità rumori patologici
Nel corso della storia naturale della BPCO i momenti di riacutizzazione possono rappresentare un evento di importanza determinante. Tali episodi possono incidere in modo assai considerevole sulla morbilità, sulla qualità di vita del paziente e sulla mortalità determinata da questa patologia. Oltre all’impatto sulla mortalità le riacutizzazioni condizionano la vita dei pazienti determinandone uno scadimento sotto il profilo della qualità complessiva (8).
In realtà, mentre non è stato ancora accertato l’impatto del peggioramento indotto da una riacutizzazione sul declino annuo della funzione respiratoria del paziente, non vi sono dubbi che l’effetto delle riacutizzazioni sull’andamento della malattia nel suo complesso sia estremamente importante, soprattutto quando si verificano episodi gravi, associati a crisi di insufficienza respiratoria acuta.
Si calcola che un paziente affetto da BPCO possa presentare un numero di riacutizzazioni per anno oscillante da meno di un episodio a 6-7 episodi, con una media, secondo studi recenti, di 1,33 eventi. Probabilmente il numero e la frequenza degli episodi di riacutizzazione di BPCO che si sono manifestati in precedenza, rappresenta il principale fattore di rischio per nuovi episodi, insieme ad indicatori quali la gravità e durata della malattia, la presenza di scompenso cardiaco e/o di cronica espettorazione al mattino (9).
Le riacutizzazioni di BPCO determinano in maniera variabile un’aumentata risposta infiammatoria sistemica, ma a volte può essere difficile riconoscerne un quadro in atto. In una variabile percentuale di pazienti, infatti, durante la riacutizzazione dominano elementi clinici generici come astenia, sensazione di testa vuota ed edema. Questo può introdurre un bias in studi di associazione tra BPCO ed infiammazione sistemica che non tengano conto di queste presentazioni atipiche e che quindi includano anche pazienti non stabili. La stagione invernale sembra essere il periodo in cui gli episodi tendono a comparire con più frequenza.
Esame espettorato (9)
L’espettorato è un’indagine sulle secrezioni che viene praticata su pazienti che presentano una determinata sintomatologia nelle vie respiratorie. L’esame consiste nella raccolta di 5 millilitri di espettorato. Questo campione deve provenire dalle vie aeree inferiori. L’espettorato ha la funzione di circoscrivere l’agente patogeno e valutare le reazioni ad una possibile cura antibiotica (10).
Usualmente viene praticato al mattino appena dopo il risveglio, dato che le secrezioni hanno la tendenza di concentrarsi durante la notte. Al fine di ridurre la possibilità di contaminazione da parte di microorganismi della bocca o della faringe, è opportuno praticare una preventiva e accurata pulizia dentaria accompagnata da risciacqui con soluzione antisettica.
Al paziente viene richiesto un energico colpo di tosse e di raccogliere le secrezioni provocate nell’apposito contenitore sterile. Si può, in caso di necessità, stimolare il riflesso della tosse mediante un bastoncino di cotone sterile. Le secrezioni possono essere raccolte anche durante l’esecuzione di una brancoscopia (11). Le indagini effettuate sulle secrezioni possono comportare:
- valutazione macroscopica
- valutazione microscopica
- valutazione degli elementi formati
- valutazione citologica
A livello delle vie aeree sono rilevabili numerosi microrganismi come Streptococcus pneumoniae, b-emolitico, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis. Il processo infettivo si instaura quando si altera l’equilibrio tra i fattori infettivi esogeni e/o endogeni e le difese meccaniche o immunitarie del paziente. Per questo motivo, la diagnostica microbiologica presenta notevoli difficoltà, e l’esame dell’espettorato che rappresenta la base di partenza di una valutazione eziologia e per le decisioni terapeutiche presenta notevoli limitazioni. Pertanto, il risultato è utile solo in presenza di secreto bronchiale purulento dopo un accesso di tosse (12)
Test di funzionalità respiratoria
Quando disponibili, precedenti prove di funzionalità ventilatoria ed emogasanalisi sono utili per un confronto con quelle eseguite durante l’episodio acuto (13)
Radiografia del torace (14)
Le radiografie del torace (postero-anteriore + laterale) sono utili nell’identificare patologie respiratorie diverse, che possono simulare una riacutizzazione di BPCO. Le caratteristiche elettrocardiografiche e radiologiche sono di difficile interpretazione nella BPCO.
Razionale d’uso Nodolase TM
Ogni microrganismo provoca un proprio pattern infiammatorio (15), ma in generale le infezioni batteriche determinano un’ipersecrezione mucosa, la riduzione del battito cigliare e la chemiotassi prevalentemente neutrofila attraverso l’induzione di citochine come IL-6, IL-8 e TNF-α.
La degranulazione dei neutrofili attivati comporta il rilascio di elastasi, proteasi ed agenti ossidanti. Le proteasi e gli agenti ossidanti danneggiano l’epitelio delle vie aeree, riducono la frequenza del battito cigliare, stimolano la secrezione mucosa ed aumentano la permeabilità della mucosa bronchiale. Le cellule infiammatorie attivate rilasciano molteplici tipi di mediatori, che comprendono una serie di proteinasi, ossidanti e peptidi tossici.
Molti mediatori dell’infiammazione, compresi IL-6, l’IL-8 ed il TNF-α, sono in grado di danneggiare le strutture polmonari e/o di mantenere la flogosi neutrofila. Il danno determinato da tali mediatori può ulteriormente potenziare la flogosi attraverso il rilascio di peptidi, dotati di azione chemiotattica, da parte della matrice extracellulare.
Sono ancora limitate le nostre conoscenze sulle specifiche funzioni di tali mediatori nella BPCO. Leucotriene B4 (LTB4). L’LTB4, un potente fattore chemiotattico per i neutrofili, è presente ad elevate concentrazioni nell’espettorato dei pazienti con BPCO. È probabilmente sintetizzato dai macrofagi alveolari, i quali rilasciano più LTB4 nei pazienti con BPCO che nei soggetti sani.
NODOLASE TM è un nuovo integratore alimentare POLIVALENTE formulato con attivi naturali dotato di azione antinfiammatoria, antiedemigena, analgesica e antiossidante.
Il principale meccanismo d’azione consiste nella stabilizzazione delle membrane cellulari, nel rallentamento o riduzione della perdita del contenuto intracellulare delle cellule danneggiate, allontanando inoltre le forme radicaliche dell’ossigeno che causano l’infiammazione.
Queste azioni sono dovute alla presenza nella formulazione di NODOLASE TM di Bromelina, Curcuma longa e Metilsulfonilmetano (MSM).
La Bromelina (15) è uno dei principi attivi cui è attribuibile l’azione antinfiammatoria degli enzimi proteolitici estratti dall’ananas; essa presenta un’azione antinfiammatoria grazie all’inibizione della trombossano sintetasi, enzima che porta alla formazione di prostaglandine pro-infiammatorie e trombossani..
Le chemochine e le citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa) giocano un ruolo importante nella patogenesi della BPCO e sono state ritrovate nell’escreato e nel BAL di pazienti affetti da questa patologia. L’identificazione di tali mediatori anche nel plasma di questi pazienti suggerisce fortemente che la risposta infiammatoria locale interagisce con la circolazione sistemica
La Curcumina (16) ha dimostrato di essere un potente antinfiammatorio che agisce contrastando fenomeni infiammatori successivi a insulti traumatici o conseguenti a malattie croniche.
La Curcumina BCM-95 possiede al suo interno l’intero spettro degli oli volatili della curcuma che conferiscono alla molecola naturale un assorbimento da 6 o7 volte migliore con un’ampia biodisponibilità e un’efficacia superiore ad altri tipi di curcume (17).
La Curcumina riduce l’infiammazione inibendo diverse citochine tra le quali in particolare IL-6, IL-8 e TNF-alfa proprio quelle coinvolte nelle riacutizzazioni di BPCO. Inoltre ha un’azione antiossidante sugli agenti che danneggiano l’epitelio delle vie aeree in questa condizione respiratoria.
Il Metilsulfonilmetano (MSM) forma naturale dello zolfo organico è un’agente terapeutico utilizzato in tutto il mondo per il trattamento di molti disturbi infiammatori e dolorosi (18).
Lo Zolfo è un elemento di fondamentale importanza per tutte le funzioni delle nostre cellule. Infatti in caso di carenza di zolfo l’organismo non riesce a costruire cellule sane, flessibili e soprattutto permeabili (19).
Altre opzioni terapeutiche
Broncodilatatori (20)
Comprendono beta agonisti (salbutamolo, levalbuterolo e anticolinergici (ipratropio). Questi agenti migliorano la dispnea e la tolleranza all’esercizio fisico. Il primo passo nel trattamento di una riacutizzazione della BPCO è l’aumento delle dosi.
Corticosteroidi short acting (21)
Brevi cicli di corticosteroidi sistemici aumentano il tempo di successiva riacutizzazione, diminuiscono il tasso di fallimento del trattamento, riducono i ricoveri in ospedale e migliorano l’ipossiemia e il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1).
Antibiotici (22)
Metà dei pazienti con riacutizzazione di BPCO hanno alte concentrazioni di batteri nelle vie aeree inferiori. Le culture mostrano spesso più agenti infettivi, tra cui, lo Streptococcus pneumoniae, L’Haemophilus influenzae, la Moraxella catarrhalis, il Mycoplasma pneumoniae e diversi virus.
L’uso degli antibiotici in pazienti affetti da riacutizzazione moderata o grave riduce il rischio di fallimento del trattamento e l’incidenza di morte. Gli antibiotici sono indicati anche nei pazienti con lieve esacerbazioni e espettorato purulento.
La scelta ottimale dell’antibiotico e la sua durata di utilizzo non sono ad oggi oggetto di accordo. L’incremento delle resistenze microbiche ha spinto alcuni medici a trattare le esacerbazioni con agenti ad ampio spettro, quali Cefalosporine di seconda o terza generazione, Macrolidi o Chinoloni.
Una meta-analisi ha mostrato un minor rischio di fallimento del trattamento con antibiotici ad ampio spettro rispetto a quelli con spettro ristretto. Diversi studi osservazionali hanno mostrato gli effetti degli antibiotici nel migliorare il declino della funzione polmonare e ridurre l’incidenza delle riacutizzazioni e la mortalità nei pazienti con BPCO. Le riacutizzazioni di BPCO possono differire in gravità e richiedere l’ospedalizzazione, ma la maggior parte di quelle di grado lieve e moderato possono essere gestite al domicilio del paziente.
Antibiotici e corticosteroidi per via sistemica sono utili opzioni di trattamento. Il beneficio degli antibiotici nelle riacutizzazioni di grado lieve o moderato rimane discutibile e il loro uso eccessivo può contribuire allo sviluppo di resistenze batteriche. I corticosteroidi comportano il rischio di effetti collaterali, soprattutto in pazienti con co-morbilità.
Criteri per iniziare il trattamento con antibiotici
Tutte le linee guida raccomandano la terapia con antibiotici e consigliano di condizionare il trattamento antibiotico a un aumento dei sintomi respiratori quali dispnea, tosse, volume dell’espettorato, o presenza di espettorato purulento. Tuttavia, il colore dell’espettorato da solo potrebbe non essere sufficiente per identificare i pazienti da trattare con gli antibiotici. In uno studio di Miravitlles un valore di Proteina C Reattiva (PCR) di 440 mg /l è risultato essere il più forte predittore di trattamento.
Disegno dello studio e criteri di inclusione
In questo studio sono stati inclusi 120 soggetti di ambo i sessi (68 uomini e 52 donne) affetti da riacutizzazione di BPCO di grado lieve/moderato caratterizzata dalla presenza di sintomi e/o segni quali:
- aumento della tosse;
- aumento di volume dell’espettorato;
- purulenza espettorato;
- viraggio dell’espettorato;
- aumento della dispnea;
- febbre ≥ 37°;
- edemi periferici;
- aumento frequenza respiratoria;
- aumento entità rumori patologici
Materiali e metodi
Nella tabella.1 sono riportate le caratteristiche principali del campione in studio
| Tab. 1 Demografia | |
|---|---|
| Tutti i pazienti | N=120 |
| Età/Y | |
| <55 | 12 |
| >/=55, <65 | 43 |
| >/= 65 | 65 |
| Sesso | |
| Maschi | 68 |
| Femmine | 52 |
| Gold stage | |
| Stage I | 42 |
| Stage II | 78 |
Sono stati valutati i seguenti parametri:
- Espettorato e colture: Colore, Quantità/germi isolati
- Tosse (lieve-moderata-severa)
- Dispnea (lieve-moderata-grave)
- FEV1 (ml)
- Pattern infiammatorio: IL-6 IL-8 e TNF-alfa
- Bronco-dilatatori: dose.
Tutti i parametri sono stati valutati nei due gruppi ai tempi T0, T7 e T14. La tosse e la dispnea sono state valutate mediante scala di VAS modificata. Il pattern infiammatorio e’ stato misurato nel plasma mediante ELISA e analisi spettro-fotometrica. Il FEV1 e stato valutato mediante spirometria.
Statistica
Il confronto tra i gruppi è stato eseguito mediante test T di Student indipendente e il Mann- Whitney U- test. Significatività a p<0,05
Gruppi di trattamento
Gruppo A n=60: antibiotico 1-7gg.
Gruppo B n=60: antibiotico 1-7gg + NODOLASE 1-14gg
** Entrambi i gruppi assumevano per la malattia di base un broncodilatatore
Risultati
La tosse e la dispnea sono migliorate in entrambi i gruppi. Tuttavia rispetto alla terapia antibiotica ad ampio spettro da sola, l’associazione con NODOLASE ha determinato un significativo miglioramento di entrambi i parametri particolarmente della dispnea a due settimane (Fig,1).
Per quanto riguarda gli effetti dei due gruppi di trattamento sull’espettorato in termini di riduzione di quantita’e viraggio dell’aspetto da purulento a normale per la patologia di base, sono risultati sovrapponibili nei due gruppi con un trend superiore per l’associazione antibiotico ad ampio spettro più NODOLASE TM sia dopo una settimana che dopo 14 gg.
I patogeni isolati nelle colture sono stati i seguenti:
- H. Influenzae: 21%
- S. Pneumoniae: 18%
- M. Catharralis: 9%
- Virus 52%
Particolarmente importanti sono risultati gli effetti dei trattamenti sulla funzione respiratoria determinata e misurata mediante il FEV1 (Tab.1) e quelli sul pattern infiammatorio che hanno visto la valutazione di IL-6, IL-8 e TNF-alfa (Tab.2-3.4) citochine implicate nei fenomeni di riacutizzazione.
| Tab.2 – FEV1(L) | ||
|---|---|---|
| Legenda: *p<0,05 vs T0 **p<0,01 vs T0 ***p< 0,01 vs T0 | ||
| Gruppo A FEV1(ml) | Gruppo B FEV1(ml) | |
| T0 | 1,28 | 1,34 |
| T7 | 1,42 | 1,81 ** |
| T14 | 1,58 * | 2.01 *** |
Lo stesso risultato si è verificato per quanto riguarda gli effetti dei due gruppi di trattamento sul pattern infiammatorio in particolare su tutte e tre le citochine studiate.
| Tab.2-IL-6 plasmatica (pg/ml) | ||
|---|---|---|
| Legenda: *p<0,05 verso T0 **p<0,03 verso T0 ***p<0,01 verso T0 | ||
| Gruppo A | Gruppo B | |
| T0 | 7,38 | 8,98 |
| T7 | 6,21 | 4,3 ** |
| T14 | 4,9 * | 1,5 *** |
| Tab.3-IL-8 plasmatica (pg/ml) | ||
|---|---|---|
| Legenda: *p<0,05 verso T0 **p<0,02 verso T0 ***p<0,01 verso T0 | ||
| Gruppo A n=60 | Gruppo B n=60 | |
| T0 | 10,37 | 11,44 |
| T7 | 8,48 | 5,31 ** |
| T14 | 6,53 * | 2,26 *** |
| Tab.4-TNF.alfa plasmatico (pg/ml) | ||
|---|---|---|
| Legenda: *p<0,05 vs T0 **p<0,02 vs T0 ***p<0,01 vs T0 | ||
| Gruppo A n=60 | Gruppo B n=60 | |
| T0 | 13,8 | 14,5 |
| T7 | 11,6 | 7,8 ** |
| T14 | 7,9 * | 2,5 *** |
Conclusioni e discussione
Le riacutizzazioni di BPCO rappresentano una delle principali cause di evoluzione della malattia. Le linee guida raccomandano in caso di esacerbazione della malattia le indagini diagnostiche atte ad isolarne la causa infettiva ed il successivo trattamento antibiotico che puo’ essere accompagnato da un ciclo “short acting” di steroidi indicando la forte componente infiammatoria delle esacerbazioni. Tuttavia quesi ultimi non sono scevri di effetti collaterali anche importanti spesso causa di comorbilita’ nei pazienti con BPCO. Sulla base di questi motivi abbiamo disegnato uno studio nel quale abbiamo voluto confrontare la sola terapia antibiotica ad ampio spettro verso la sua combinazione con NODOLASE TM integratore polivalente dotato di una potente attivita’ antinfiammatoria in pazienti con riacutizzazione di BPCO di grado lieve e moderata (FEV1 tra 50% e 80%), NODOLASE TM e’in grado di contrastare il pattern infiammatorio che ogni microrganismo e’in grado di esprimere; in generale le infezioni batteriche determinano un’ipersecrezione mucosa, la riduzione del battito cigliare e la chemiotassi prevalentemente neutrofila, attraverso l’induzione di citochine come IL-6, IL-8 e TNF-α.
Le chemochine e le citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa) giocano un ruolo importante nella patogenesi della BPCO e sono state ritrovate nell’escreato e nel BAL di pazienti affetti da questa patologia (23).L’identificazione di tali mediatori anche nel plasma di questi pazienti suggerisce fortemente che la risposta infiammatoria locale interagisce con la circolazione sistemica.
La Curcumina BCM-95 contenuta in NODOLASE riduce l’infiammazione inibendo diverse citochine tra le quali in particolare IL-6, IL-8 e TNF-alfa proprio quelle coinvolte nelle riacutizzazioni di BPCO. Inoltre ha un’azione antiossidante sugli agenti che danneggiano l’epitelio delle vie aeree in questa condizione respiratoria.
I risultati di questo studio dimostrano come l’associazione antibiotico + NODOLASE TM sia in grado di migliorare la funzione respiratoria (FEV1) rispetto alla monoterapia antibiotica. Inoltre in modo estremamente importante l’aggiunta di NODOLASE TM ha determinato un superiore impatto sul pattern infiammatorio ed in particolare su IL-6,IL-8 e TNF-alfa rispetto all’antibiotico da solo. Dal punto di vista pratico abbiamo potuto confermare un maggiore effetto sulla tosse e in particolare sulla dispnea. Le percentuali di efficacia antibatterica sono risultate sovrapponibili nei due gruppi di trattamento. I pazienti trattati con NODOLASE TM hanno evidenziato un minor consumo di base di Broncodilatatori. In tutti i parametri valutati l’aggiunta di NODOLASE TM dall’ inizio, ad un regime antibiotico (7gg) in pazienti con riacutizzazione di BPCO si e’ dimostrata in grado di aumentarne l’efficacia rispetto alla sola mono-terapia antibiotica.
NODOLASE TM quindi si pone come efficace alternativa per il trattamento di questa frequente patologia. Interessante e auspicabile per il futuro un confronto tra NODOLASE TM e steroidi short acting.